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结直肠癌是民众范畴内发病率位居第二的常见恶性肿瘤，亦然癌症臆测圆寂的第四大主要原因。据流行病学统计，民众每年新发结直肠癌病例约120万例，且疾病职守呈握续高潮趋势，瞻望至2040年新发病例将增至320万，圆寂病例达160万。跟着分子病理学的发展，开动基因突变在结直肠癌发生发展中的作用日益受到暖和。KRAS基因动作其中最常发生突变的癌基因，其突变情景已成为指引临床诊疗方案和评估患者预后的报复分子记号物。 KRAS突变在结直肠癌中的发生率约为40%，突变类型呈现显耀各样性，包括G12C、G12D、G12V、G13D等多种亚型。不同突变亚型对肿瘤生物学活动和诊疗明锐性的影响存在相反。磋议标明，KRAS 13号密码子（G13）突变与更高的圆寂风险臆测，而12号密码子（G12）突变虽也影响预后，但其对圆寂风险的影响进度低于G13突变。因此，精确识别具体的KRAS突变类型对于优化个体化诊疗计谋具有报复敬爱敬爱。 {jz:field.toptypename/}二、病例汇报 患者为72岁男性，因便血、排便风尚篡改就诊，肠镜查验发现距肛门8 cm处存在占位性病变，病理活检确诊为腺癌。为明确分子分型指引后续诊疗，对肿瘤组织样本进行分子检测。 选拔扩增停止突变系统PCR（ARMS-PCR）进行初步检测，领导KRAS基因存在极端。为进一步明确突变类型及品貌，选拔下一代测序（NGS）工夫对肿瘤组织进行全景基因检测。成果显现，KRAS基因存在两种不同外显子的突变：3番外显子Q61H错义突变，突变品貌为21.09%；2番外显子G13D错义突变，突变品貌为6.06%。此外，开云体育检测发现MET基因拷贝数增多，拷贝数为5.65。其他常见开动基因如EGFR、BRAF、NRAS、PIK3CA等未检测到致病性突变。 伸开剩余56% 三、商议 （一）KRAS双外显子共突变的凄婉性与临床敬爱敬爱 KRAS基因突变频繁被以为是互斥事件，即归拢肿瘤中多发生于单个外显子，不同外显子共突变的情况极为凄婉。现存文件中对于KRAS 2番外显子与3番外显子共突变的报谈非常有限。本例患者同期捎带G13D（2番外显子）和Q61H（3番外显子）两种突变，为结直肠癌分子异质性磋议提供了新的临床笔据。 从突变品貌来看，Q61H突变品貌（21.09%）显耀高于G13D突变品貌（6.06%），领导Q61H可能是肿瘤的主要开动突变，而G13D可能为亚克隆突变或后期获取的乘客突变。两种突变共存可能对肿瘤生物学活动产生协同或重复效应，影响肿瘤的增殖、存活及革新潜能。此外，MET基因拷贝数增多动作潜在的旁路激活机制，可能进一步加重肿瘤的恶性表型。 （二）双突变起义EGFR诊疗耐药性的潜在影响 KRAS突变是公认的抗EGFR单抗诊疗耐药预测记号物。捎带KRAS突变的革新性结直肠癌患者无法从西妥昔单抗或帕尼单抗诊疗中获益。本例患者同期存在两种KRAS突变，表面上应判定为抗EGFR诊疗无效。值得翔实的是，G13D突变曾被部分磋议以为可能起义EGFR诊疗存在一定明锐性，但后续大限度临床磋议未确认这一论断，现在临床指南仍将G13D与其他KRAS突变同等视为耐药突变。 Q61H突变位于KRAS卵白的开关II区域，该区域对GTP水解和卵白构象革新具臆测键调控作用。Q61H突变通过防止GTP酶活性，使KRAS握续处于GTP都集的活化情景，从而极端激活卑鄙信号通路。当G13D与Q61H共存时，两种突变可能通过不同机制协同激活KRAS信号，进一步增强肿瘤起义EGFR诊疗的固有耐药性。此外，MET基因拷贝数增多可通过激活旁路信号通路（如PI3K/AKT）介导获取性耐药，进一步减弱抗EGFR诊疗的潜在疗效。 发布于：江苏省
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